Sách Đại việt thông sử chép rằng: Khi nhà Hồ mất, quân Minh xâm lược, trăm họ lầm than, tướng Trần Nguyên Hãn nuôi chí cứu đời giúp dân. Ông vào Thanh Hóa tìm Lê Lợi, một lòng theo. Lê Lợi biết tài lược của ông, đãi ngộ rất hậu.
Với tài năng quân sự của mình, Trần Nguyên Hãn nhanh chóng nhận được sự tin tưởng của Lê Lợi. Trong suốt 10 năm khởi nghĩa, ông trực tiếp chỉ huy những chiến dịch quân sự quan trọng, lập được nhiều chiến công to lớn.
Trong chiến dịch Chi Lăng - Xương Giang vào tháng 9/1427, khi biết Liễu Thăng sắp mang viện binh qua, ông cùng Lê Sát phục binh ở Chi Lăng, góp công lớn vào việc chém Liễu Thăng ở núi Mã Yên. Sau đó, ông lại được Bình Định Vương Lê Lợi sai đi chặn đường tiếp tế lương thực cho đoàn quân của Liễu Thăng.
Với những công lao to lớn đó, trong cuộc hội thề ở thành Đông Quan ngày 22/11 năm Đinh Mùi (tức ngày 10/12/1427), Trần Nguyên Hãn được đứng tên thứ hai, chỉ sau Lê Lợi. Tháng 3/1428, Trần Nguyên Hãn đã được phong làm tả Tướng Quốc.
Sau cuộc kháng chiến chống quân Minh, nhận thấy triều đình bắt đầu xuất hiện những tranh chấp, mưu hại lẫn nhau, đầu năm 1429, Trần Nguyên Hãn xin về ở ẩn. Lê Lợi đồng ý nhưng dặn rằng cứ một năm hai lần phải vào triều chầu vua.
Sau khi về quê, ông cho dựng phủ lớn, đóng thuyền to, chính điều này đã tạo điều kiện cho những kẻ ghen ghét thừa cơ buông lời xúi giục nhà vua. Ông bị quy kết lộng hành và có âm mưu phản nghịch, Lê Lợi ra lệnh cho 42 lực sĩ xá nhân đến bắt ông về triều xét hỏi.
Trên đường lên kinh thành, ông tự trầm mình xuống bến Đông Hồ trên dòng sông Lô. Trước khi chết, ông nói: "Tôi với hoàng thượng cùng mưu cứu nước, cứu dân, nay sự nghiệp lớn đã thành, hoàng thượng nghe lời gièm mà hại tôi. Hoàng thiên có biết xin soi xét cho".
Sau khi ông chết, Lê Lợi cho bắt vợ con ông về kinh quản thúc, gia sản bị tịch thu. Đến năm Diện Ninh thứ Hai (1455) tức là phải 26 năm sau khi xảy ra vụ “chìm thuyền" ở bến Đông Hồ, nhận thấy ông bị oan trái, vua Lê Nhân Tông (1443-1459) mới ra lệnh phục chức cho Trần Nguyên Hãn, truy phong là "Phúc thần".
Đời nhà Mạc, ông được truy phong là "tả tướng quốc, Trung liệt đại vương". Đời nhà Nguyễn, năm Thiệu Trị thứ sáu (1846), triều đình ban sắc phong cho ông là “Tuấn hương, lương trực tả tướng quốc Trần phủ quân chi thần”.
Đến nay, có nhiều ý kiến phân tích về nguyên nhân dẫn tới cái chết của Trần Nguyên Hãn. Thứ nhất được bắt nguồn từ những tranh giành quyền lực trong triều đình nhà Lê thời hậu chiến.
Thứ hai là trong lòng Lê Lợi vẫn có mối nghi ngại đối với triều đại cũ, mà Trần Nguyên Hãn lại xuất thân là dòng dõi quý tộc nhà Trần. Chính điều này, cộng với sự tâu bẩm, sàm tấu của những kẻ nịnh thần đã khiến Lê Thái Tổ trong giây phút nóng vội đã bức tử một bậc khai quốc công thần.
Xót thương một tài năng kiệt xuất, nhiều nơi đã lập đền thờ Trần Nguyên Hãn. Tên của ông được đặt cho nhiều đường phố tại các thành phố trên cả nước.
